Medicina, scienziati italiani Identificano un nuovo gene che causa la SLA

Nel deficit cognitivo lieve (MCI, mild cognitive impairment) e nella malattia di Alzheimer (AD) si riscontrano ridotti o assenti livelli di REST (repressor element-1 silencing transcription factor), un fattore di trascrizione normalmente presente nel nucleo dei neuroni corticali e delle cellule ippocampali che presenta molteplici funzioni neuroprotettive. La scoperta, pubblicata su Nature, è stata effettuata al Dipartimento di Genetica dell’Harvard Medical School di Boston (Massachusetts, USA), apre notevoli prospettive terapeutiche.

REST, durante lo sviluppo embrionale, agisce come repressore di geni neuronali ed è downregolato una volta che la differenziazione neuronale ha avuto termine. Si è però osservato che il suo profilo trascrizionale mostra significative modificazioni nell’espressione di geni neuronali durante l’invecchiamento, per esempio a livello della corteccia prefrontale nel cervello.

Gli autori dello studio, coordinato da Tao Lu, hanno evidenziato che REST è indotto nell’invecchiamento cerebrale per coordinare l’azione di un network di geni: reprimere quelli che promuovono l’apoptosi e lo sviluppo dell’AD, indurre l’espressione di quelli deputati alla risposta allo stress. In particolare, si è dimostrato che REST protegge in modo potente i neuroni dallo stress ossidativo e dalla tossicità della beta-amiloide.

A ulteriore riprova, gli scienziati citano due prove precliniche. «Una delezione condizionale di REST nel cervello di topo determina una neurodegenerazione età-correlata. Inoltre, un gene ortologo di REST (Caenorhabditis elegans SPR-4) protegge anch’esso dallo stress ossidativo e dalla tossicità della beta-amiloide»: elementi ulteriormente suggestivi del fatto che REST protegga i neuroni dagli insulti tossici età-correlati.

Dalla ricerca è emerso come nell’uomo, con l’avanzare dell’età, livelli elevati di REST siano associati a un mantenimento delle funzioni cognitive e a una maggiore longevità, anche in presenza di una condizione di AD. Ciò fa pensare che REST regoli una risposta neuroprotettiva allo stress potenzialmente centrale nel mantenimento delle funzioni cognitive. In altre parole, si può ipotizzare che condizioni strutturali patologiche (come A-beta e gomitoli neurofibrillari) possano non essere sufficienti a causare demenza e che sia necessario, perché ciò avvenga, anche il fallimento del sistema cerebrale di risposta allo stress.

«In ogni caso» riprendono gli autori «nell’AD, nella demenza frontotemporale e nella demenza a corpi di Lewy, REST viene perduto dal nucleo e appare negli autofagosomi insieme con proteine ripiegate patologiche». Da notare che l’induzione dell’autofagia rilevata nelle patologie neurodegenerative e in cui compaiono negli autofagosomi proteine ripiegate quali A-beta, fosfo-tau, TDP-43 e alfa-sinucleina, vedono sempre associate la presenza di REST. Sembra dunque delinearsi una via comune che unisce proteostasi alterate a espressione aberrante di geni.

«In ultima analisi» ribadiscono Lu e colleghi «i livelli di REST nel corso dell’invecchiamento sono strettamente correlati alla preservazione e alla longevità delle funzioni cognitive. Pertanto, lo stato di attivazione di REST può distinguere – nel cervello in invecchiamento – tra neuroprotezione e neurodegenerazione». Strategie per aumentare i livelli nucleari di REST, pertanto, potrebbero costituire un nuovo approccio terapeutico nella gestione non solo di AD ma anche della malattia di Parkinson e della sclerosi laterale amiotrofica.